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Por Jon Lieff, M.D. — Desarrollos recientes apuntan hacia los sistemas inmunitario y nervioso siendo el mismo sistema, incluyendo el uso de las mismas moléculas críticas y vías de señalización. Dos acontecimientos recientes, en particular, muestran la conexión íntima—el origen de la sinestesia y la destrucción de las sinapsis en la enfermedad de Alzheimer. El dogma anterior de que el SNC es un “privilegiado inmune” ahora parece demasiado simplista como vastas redes de moléculas inmunes se encuentran en el sistema nervioso central.

Además, publicaciones anteriores han demostrado cómo las células inmunes son señalizadas y controladas por las neuronas y responden a los neurotransmisores. Esto pone de relieve la nueva información sobre la sinestesia, la enfermedad de Alzheimer, y sobre todo el gran complejo de señalización del MHC, el complejo principal de histocompatibilidad del sistema inmune, que determina si nuestras células se consideran “propias” o se destruyen como “ajenas”, tales como un microbio o una célula de cáncer. Este complejo de compatibilidad de los genes y las proteínas, que es la columna vertebral de toda inmunidad, utiliza moléculas de doble función para el cerebro y la inmunidad.

Alzheimer y receptores inmunes

La investigación reciente muestra que las proteínas inmunes en la superficie de las neuronas cerca de las sinapsis son receptores para la beta amiloide, los péptidos que forman placas en la enfermedad de Alzheimer están relacionados con la destrucción de las sinapsis y neuronas. De hecho, este estudio demostró que el receptor de la proteína inmune, PirB, mediante la atracción de amiloide beta es un mecanismo que inicia el clúster de amiloide en la neurona, disparando una cascada de actividad que mata las células del cerebro y causa la demencia del Alzheimer.

Hiper Conectividad de la sinestesia y la poda Inmune

Otro conjunto de la investigación muestra que la sinestesia también podría estar relacionada con la regulación inmune del sistema nervioso. Mientras que la sinestesia se asocia con un aumento de la creatividad y la cognición, también existen problemas médicos asociados. Es en gran parte hereditaria, pero también se produce después de la lesión. Recientemente, varios genes han demostrado ser importantes en sinestesia y tienen funciones críticas en el sistema inmune (2a24, 5q33, 6p12 y 12p12). Estas regiones de genes están muy conectadas a la interleuquina 17, así como muchas otras moléculas inmunes. Además, hay una posibilidad de que sinestésicos tienen una mayor incidencia de esclerosis múltiple y autismo, ambos vinculados a trastornos del sistema inmune y la conectividad cerebral inusual. Además, con la aparición repentina de la sinestesia después de una lesión cerebral, problemas inmunológicos podrían ser la causa. Otro estudio mostró que existe una asociación con el colon irritable y la sinestesia.

Investigaciones recientes muestran que la mayor parte del cerebro es multisensorial, es decir, (a diferencia de la vieja teoría de módulos del cerebro) la mayoría de las neuronas del cerebro tiene múltiples conexiones con otros sentidos y regiones del cerebro. La sinestesia, las combinaciones inusuales de sentidos como la forma, el color, olor y sabor, se sabe ahora que es mucho más común de lo que se pensaba anteriormente.

Ahora está siendo cuestionado si la poda inmune de las sinapsis hace a la hiper conectividad en la sinestesia. Diferencias estructurales se han observado en sinestesia con el aumento de las conexiones en la corteza. El exceso de conectividad permite que un área, tal como la visión, active directamente otra región, la auditiva. Otras investigaciones apuntan a una disminución de la retroalimentación de la corteza parietal no suprime información de las regiones más bajas (neuronas excitadoras excesivas, menos inhibitorias). Probablemente, ambas se producen debido a una menor inhibición también fomentaría una mayor conectividad.

Microglia comiendo sinapsis

Microglia comiendo sinapsis

Una teoría de la sinestesia es que durante la poda fetal (de 9/10 de los billones de neuronas) algunas de las conexiones entre las regiones cerebrales sensoriales no están limpias. Hay mucho que aprender sobre el proceso de poda que es inmenso justo después de nacer, y continúa a un nivel mucho más pequeño cada noche en la edad adulta. Este aumento de la conectividad puede ocurrir de los cambios en la función inmune.

Los sistemas inmunitario y nervioso son uno

Existe una amplia evidencia de las conexiones entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso. Esto se ha abordado en dos de mis publicaciones anteriores (“Neuronas y células inmunes trabajando juntas”, y “Componentes del cerebro ‘con cable’ e ‘inalámbricos’” en Scientific American Guest Blog), donde se muestra que el sistema nervioso está muy involucrado en todos los aspectos de la inflamación y está enviando constantemente información que aumenta la respuesta de la célula inmunitaria. De hecho, las células inmunes como los linfocitos responden a neurotransmisores como la dopamina en este proceso. En el otro lado hay vigilancia y la regulación del cerebro por las células inmunes constante.

Red de citoquinas

Red de citoquinas

Lo que no ha sido apreciado hasta hace poco es que muchas señales, los receptores de reconocimiento de patrones, y un gran número de proteínas tienen una doble función, tanto en los sistemas inmunitario y nervioso. Cuando el sistema inmunológico poda la sinapsis es crítico en el desarrollo del cerebro. La señalización en las células inmunes es al menos, si no más, compleja que en el cerebro, y a menudo utiliza las mismas vías de señalización.

Muchos de los genes se han demostrado para producir proteínas que ayudan al desarrollo tanto de la corteza cerebral y la función inmune. Estos genes en las células del cerebro influyen en el viaje y la orientación de los axones a medida que crecen, y la producción y en la poda de las sinapsis. El sistema inmune tiene influencia directa en gran parte de esta actividad, así, posiblemente a través de las acciones de la microglia (los astrocitos también tienen una actividad principal que es la producción y el mantenimiento de las sinapsis – ver post). El sistema inmune es, también, crítico en el desarrollo y la neuroplasticidad de las neuronas exitatorias de glutamato y la sinapsis.

Viejo dogma del sistema nervioso e inmunológico

El dogma anterior ha sido que el cerebro es (tiene muy poca actividad inmunológica) “privilegiado inmune”, ya que no hay muchas células inmunes típicas, tales como macrófagos, células dendríticas y los linfocitos T y B. Hay, por supuesto, microglias que son un tipo de macrófagos del cerebro. Sin embargo, recientemente, este punto de vista está siendo alterado debido a la enorme cantidad de moléculas inmunes específicas con propiedades vitales para el funcionamiento cerebral, muchas de ellas en las superficies de las células del cerebro. Estas miles de moléculas tienen una doble función en los sistemas inmunitario y nervioso. Esto incluye citoquinas, complementos y las proteínas del MHC.

Este post va a describir las tres áreas principales de funciones duales que se están encontrando, pero con énfasis en el MHC, uno de los factores más importantes para el sistema inmunológico.

Las citoquinas

El sistema de las señales de citoquinas ahora se sabe que es tan complejo como los sistemas de neurotransmisores. Estas señales regulan el movimiento crítico de las células T, guiándolas para viajar a los distintos ganglios linfáticos y el timo (cerebro del sistema inmune), con el fin de cumplir con las células que presentan antígenos que entonces cazarán. Las citoquinas son críticas para el movimiento de todas las células inmunes en el proceso de la lucha contra bacterias, incluyendo durante la inflamación. Las citoquinas son señales críticas para todos los aspectos de la función inmune, y para la señalización de las células inmunes a las células cerebrales.

Ahora, también se ha demostrado que tienen una función dual en que están involucrados en la estimulación de nuevas células cerebrales y el aumento de la neuroplasticidad. La señalización con citoquinas se produce a partir tanto de células cerebrales y células inmunes.

Sistema complementario

La familia crítica de proteínas complejas llamadas, sistema del complemento, se ha demostrado que tiene una doble función en los sistemas inmunológico y nervioso. Esta compleja cascada de moléculas etiqueta las sinapsis para la poda, así como microbios, células defectuosas, y las células de cáncer para la eliminación. Como en el MHC estos procesos parecen limitar el crecimiento del sistema nervioso central, es decir, limitan la conectividad.

 

Sistema de complemento

Sistema de complemento

La mayoría de las acciones tanto del sistema del complemento y el MHC son para controlar la actividad cerebral a través de la inhibición. Sin esta regulación constante, la actividad cerebral podría salirse de control (que es lo que hace en algunas enfermedades).

MHC inmune

El complejo principal de histocompatibilidad, MHC, es el conjunto crítico de genes, proteínas y los receptores, que no sólo distingue lo que son nuestras propias células, las células “propias”, (nuestras propias células que no deben ser asesinadas junto con los intrusos), y las células “extrañas” que deben ser destruidas. Los pedazos de proteínas a partir de las células en el interior combinados con las proteínas del MHC se colocan en la superficie de casi todas nuestras células y son fundamentales para los procesos de adaptación de los sistemas inmunes en la lucha contra los microbios y el cáncer.
MHC

La colocación del MHC con péptidos específicos de las proteínas intracelulares en la superficie de las células produce una señal de ’luz de neón’ para las células T para entender lo que está ocurriendo dentro de las células. Esto le dice a la célula T que deje a la célula tranquila (nuestras propias células no infectadas) o para atacar (una célula infectada, defectuosa o cancerosa). Estas muchas señales del MHC en la membrana exterior permite que las células T inmunes determinen si una célula tiene adentro material normal o material anormal. Cuando se encuentra anormalidad, se produce la respuesta inmune y la destrucción de la célula.

MHC en las neuronas

Es importante tener en cuenta que MHC también se encuentra en la superficie de casi todas las células del SNC también. De las clases de MHC I y II, el MHC de proteínas clase I, llamado MHCI, están involucrado en el desarrollo del cerebro, así como la producción y la neuroplasticidad de las sinapsis en los adultos. El MHC es uno de los conjuntos más grandes y más significativos de genes en los seres humanos y es crítico en las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el colon irritable, y la artritis.

Dendritas

Dendritas

Están compitiendo, procesos de estimulación e inhibitorios, en la creación de la sinapsis y su poda. La conectividad del cerebro se determina por los axones que viajan uniendo dendritas y forman sinapsis. Si bien no se entiende completamente, parece que el sistema inmune, especialmente el MHC (también el complemento y los sistemas de citoquinas) regulan este proceso, junto con los factores neurales, como BDNF, que estimulan la neuroplasticidad. Gran parte de esta investigación se ha demostrado en el sistema visual, sino también en todas las otras partes del cerebro.

Un balance de dos conjuntos de proteínas con funciones de promoción o inhibición de las sinapsis—determina las conexiones en el cerebro. Muchas de las moléculas inhibidoras son proteínas del sistema inmune. El MHCI parece regular las excrecencias de la célula, las neuritas, la guía del trayecto y las conexiones que participan en las sinapsis, y de la neuroplasticidad en el sistema visual. Existe una vasta literatura de las funciones críticas de la MHCI en todos los aspectos de la inmunidad. Pero, hace poco el MHCI ha demostrado ser crucial en el desarrollo del cerebro, la neuroplasticidad, y la reparación de los nervios en el sistema nervioso periférico.

Proteínas de MHCI en las células del sistema nervioso central

Moléculas de MHCI se encuentran en el SNC, en las neuronas y en las células gliales. La mayor cantidad se encuentra justo después del nacimiento. Se pensaba en un principio que MHCI no estaba en las neuronas, pero ahora son vistas en los axones y dendritas, en las neuronas pre y post-sinápticas. mRNA (micro arn) de MHCI son encontrados en las dendritas de las células del hipocampo. MHCI se han encontrado en astrocitos en cultivo y en la microglia activada. La expresión MHCI se altera cuando se activan las células.

Moléculas MHC

Moléculas MHC

Además, los receptores MHCI se encuentran en todo el SNC. Dos receptores importantes en este proceso son PirA, activando y PirB, inhibiendo, que recientemente se ha demostrado que atraen partículas de amiloide y crean nuevas placas de amiloide (un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer – una causa o un efecto). PirB, se encuentra en las neuronas del hipocampo, en los conos de crecimiento axonal y en las sinapsis. Es evidente que afecta el desarrollo del cerebro. Este mismo receptor de las señales del sistema inmune en las células asesinas naturales y suprime la formación de sinapsis. Hay muchos otros receptores inmunes muy complejos y vías de señalización que ahora se encuentra que regulan la neuroplasticidad. Ahora hay pruebas sustanciales de que MHCI media la poda de las conexiones en los sistemas visuales.

  • Lesiones e infartos: MHCI y PirB límita los axones después de la lesión y aumenta el daño. Después de infartos hay más MHCI y PirB. En la periferia, a veces MHCI hace lo contrario y parece mantener sinapsis ciática después de la lesión en comparación con el efecto opuesto en el SNC.
  • Los MHCI en las neuronas son regulados por citoquinas. En los trastornos degenerativos hay niveles alterados de citoquinas de la sangre y CSF (fluido cerebro-espinal). Mientras que no es tan bien conocido cómo MHCI y los receptores de señalización operan en los astrocitos y microglia, es posible que MHCI esté implicado en la función crítica de la microglia en la poda sináptica.
  • Así como el sistema visual, ahora hay pruebas para el MHCI en la regulación del desarrollo del cerebelo y el sistema olfativo. En el cerebelo se parece regular el aprendizaje motor y la plasticidad sináptica. MHCI también parece fundamental en la orientación de los axones a medida que viajan a sus sitios de sinapsis. MHCI se muestra que limita el crecimiento de algunos axones y dendritas. Los niveles de anticuerpos MHCI aumentan y disminuyen los niveles de Ly40 de las molécuas sinapsina.

MHCI Inhibe de manera diferente en diferentes regiones del cerebro

MHCI inhibe conexiones iniciales del SNC. Sin MHCI hay demasiadas conexiones en el desarrollo del sistema visual. Muchas áreas de la investigación apuntan al hecho de que MHCI restringe la densidad de las sinapsis en el sistema visual y el hipocampo. No está claro si este proceso es limitante de las sinapsis, o en el aumento de la poda.

Tractografía de conecciones de la materia blanca obtenidas resonancia magnética

Tractografía de conecciones de la materia blanca obtenidas resonancia magnética

MHCI afecta a la transmisión de manera diferente en diferentes regiones del cerebro. Los niveles de moléculas MHCI afectan el equilibrio de la excitación y la inhibición en la corteza. Se muestran que limitan la función de NMDA y el aumento de AMPAR que se produce en la neuroplasticidad (ver post sobre Neuroplasticidad del glutamato). MHCI tiene una doble función tanto de la regulación de la creación inicial de sinapsis y el fortalecimiento de la sinapsis después.

MHCI conecta con muchas otras proteínas importantes para la señalización

MHCI representa otra gran red de regulación que responder instantáneamente al pensamiento y las circunstancias en la neuroplasticidad.

Receptores de la menbrana

Receptores de la menbrana

MHCI funciona a través de la unión a otras proteínas que estimulan entonces las vías. Estas vías complejas están mediadas aunque el rango de las proteínas inmunes y los receptores que existen dentro y sobre las neuronas. MHCI se une a factores y receptores de insulina, interleucina-2, la molécula de adhesión intercelular y el factor de crecimiento epidérmico. MHCI está presente en los axones, conos de crecimiento, las dendritas y sinapsis.

Debido a la gran complejidad de las moléculas MHCI hay muchos receptores diferentes y rutas de señalización. Parece que MHCI altera los receptores, las señales y las vías basadas en la etapa de desarrollo (feto, joven o adulto), el estímulo ambiental específico, los diferentes tipos de células cerebrales, y las diferentes regiones.

Las moléculas de doble función para el cerebro y la inmunidad

A pesar de las barreras físicas entre el sistema inmune con los vasos linfáticos, el bazo y la médula ósea; y el sistema nervioso de los circuitos cerebrales, los astrocitos, los axones y dendritas, hay una interacción constante en todas las funciones del sistema inmune y el sistema nervioso. Todas las principales moléculas de señalización del sistema inmune – complenteos, MHCI, citocinas, quimiocinas, y MHC – desempeñan una doble función en los sistemas nervioso e inmunológico. El inmune regula las funciones del cerebro y el nervioso hace lo mismo para todos los aspectos de la inmunidad.

MHC1

MHC1

La gran complejidad de la señalización molecular en las neuronas sólo es igualada por la notable complejidad de la señalización inmune. Muchas de las vías de señalización utilizan enzimas similares. De hecho, no hay forma real de hacer una distinción entre los sistemas nervioso e inmunológico.

La mente al instante altera las moléculas complejas en amplios circuitos en todo el cerebro por la neuroplasticidad (ver: Actualización sobre neuroplasticidad). La investigación sobre la meditación (ver: Boletín de meditación 2013) muestra que los circuitos inmunes también son estimulados por la mente. Futuras publicaciones darán más detalles sobre la relación íntima del cerebro, la mente y la inmunidad.

Lea el artículo original en JonLieffmd.com

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